- 22.12.2014 -
Quando la proteina non fa una piega
Uno studio CnrNano individua traiettorie di ripiegamento errato della proteina NCS-1, presente nel cervello e legata a gravi disordini neurologici.
Alcune malattie neurodegenerative derivano dal ripiegamento non corretto di proteine che, oltre a perdere la loro attività funzionale, tendono ad aggregarsi in strutture fibrillari tossiche per le cellule neuronali. Uno studio coordinato da Ciro Cecconi dell'Istituto nanoscienze del Consiglio nazionale delle ricerche (CnrNano) e dell'Università di Modena e Reggio Emilia, mette in luce i meccanismi molecolari responsabili del ripiegamento errato della proteina NCS-1, coinvolta nel rilascio di neurotrasmettitori e legata a vari disordini neurologici. I risultati potrebbero rivelare una connessione tra ripiegamento errato della proteina e la mancata regolazione del calcio, con possibili implicazioni nella neurodegenerazione. Lo studio, condotto in collaborazione con le Università di Bari, e di Copenaghen, è pubblicato sulla rivista PNAS.
Le proteine per poter svolgere la loro funzione biologica devono ripiegarsi in strutture tridimensionali ben precise, e se il processo di ripiegamento non avviene correttamente diventano molecole inutili e spesso tossiche per le cellule. Ad oggi i dettagli molecolari alla base di questo fenomeno deleterio sono ancora largamente sconosciuti. I ricercatori di CnrNano hanno studiato il processo di ripiegamento della proteina neuronal calcium sensor-1 (NCS-1), un sensore neuronale del calcio coinvolto nel rilascio di neurotrasmettitori e nella regolazione di canali ionici ed associato a gravi disordini neurodegenerativi, tra cui schizofrenia e autismo. "La proteina è stata 'agganciata' con pinze ottiche e distesa e rilassata molte volte, come se fosse una piccolissima molla", spiega Ciro Cecconi, "così da osservare la moltitudine di traiettorie di ripiegamento che la portano nel suo stato fisiologico oppure in una forma alterata. Abbiamo individuato due diverse traiettorie di ripiegamento che portano a conformazioni mal strutturate del sensore NCS-1, e rilevato che all’aumentare della concentrazione dello ione calcio aumenta la probabilità che la proteina non si ripieghi correttamente. I risultati potrebbero suggerire una connessione tra alterazioni dell’omeostasi dello ione calcio, errori nel ripiegamento proteico e possibili malattie neurodegenerative".
I ricercatori hanno utilizzato le pinze ottiche, dispositivi che permettono di manipolare singole cellule e molecole biologiche senza entrare in contatto con esse, ma tramite un fascio laser focalizzato. "Una tecnica sperimentale all’avanguardia", continua il ricercatore, "che ci permette di studiare il comportamento di una singola proteina, a differenza delle tecniche più tradizionali che rilevano il comportamento medio di una vasta popolazione di molecole". "Il passo successivo sarà studiare le conformazioni non fisiologiche della NCS-1 dal punto di vista strutturale", conclude Cecconi, "Questo può aiutare a progettare farmaci stereospecifici in grado di interferire con la formazione di strutture proteiche anomale e neurotossiche".
"Direct single-molecule observation of calcium-dependent misfolding in human neuronal calcium sensor-1",PNAS, Settembre 2014 , vol. 111 , no. 36 (13069–13074), Pétur O. Heidarsson, Mohsin M. Naqvi, Mariela R. Otazo, Alessandro Mossa, Birthe B. Kragelund, Ciro Cecconi
Link https://www.pnas.org/content/111/36/13069